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#T2DM治療藥物對心肌代謝的影響 (1)

SGLT-2i和 GLP-1 RA在2型糖尿病患者中產生積極心血管保護作用的機制仍有待確定。這些抗糖尿病藥物之有益心臟作用可能是因改變心肌代謝所引導的。常見的代謝異常，包括代謝（胰島素阻抗）症候群和T2DM，與心肌基質利用率和能量傳遞的改變有關，而導致易患心臟病。因此，衰竭的心臟的特徵在於基質之糖分解和酮氧化的轉變，產生更多高能量，以合乎衰竭的心肌需求。

重點摘要：
#心臟代謝的生物工程學顯示一種改善心功能並減慢心肌疾病進展的新策略。
#SGLT-2 i，GLP-1 RA對心肌代謝的改變可以減少T2DM病患的CV事件。
#將來的試驗中應研究改變燃料利用途徑對HF患者的潛在益處。

心血管疾病(CVD)是西方世界的主要死亡原因。儘管在過去40年中，美國的年齡標準化心臟病死亡率降低了近70％，但預計到2030年，心衰竭(HF)的患病率將顯著增加46％。

人的心臟每單位質量的氧氣需求量最高(4.3 mmol / kg·min)，並且依賴於三磷酸腺苷(ATP)的持續供應來維持幫浦功能。通過專門的線粒體系統可以維持運作。在禁食的條件下，游離脂肪酸(FFA)是被心肌氧化生成ATP的主要燃料。這些基底質FFA的粹取使用，糖分解與葡萄糖氧化，不只是心肌細胞重編程(reprogramming)的生化指標，左心室重塑，也代表了左心室收縮或舒張功能異常的病生理機轉。

參與興奮-收縮作用的蛋白質（包括肌球蛋白ATPase，肌漿/內質網Ca 2+ ATPase和Na +/K + ATPase）的合成和作用是心臟的主要能量消耗者。為了維持其收縮功能，心臟已經發展出一種專門的能量系統，可以產生大量的ATP，而與生理狀態無關。

在成年心臟中，線粒體佔據了心肌細胞體積的三分之一以上，反映出高的心肌氧化能力。在正常氧條件下，心臟ATP產生的95％以上來自線粒體內膜的氧化磷酸化，其餘5％來自糖分解和檸檬酸循環。ATP的磷酸鍵通過肌酸激酶(CK)系統轉移到磷酸肌酸(PCr)，後者將這種能量傳遞給位於收縮蛋白附近的胞質ADP。PCr是完整心肌的主要能量儲備，通過CK反應產生的ATP比通過氧化磷酸化產生的ATP快10倍。如果不持續快速產生新的ATP分子，則心肌ATP池將在10秒內消耗掉。

#脂肪酸是心臟的主要基質

在出生時，心臟經歷了劇烈的線粒體生物發生(biogenesis)，這導致心臟對葡萄糖的依賴性下降，長鏈FA成為心肌的主要基質。過氧化物酶體增殖物激活的受體-γcoactivator-1（PCG-1）α和PGC-1β是這種線粒體生物反應所必需的。在成年心臟中，FAs的氧化構成了ATP的主要來源。儘管用於產生ATP的能量基質效率較低，但FAs的燃燒每2個碳部分釋放的能量比其他基質更多。

心肌FA攝取主要由血漿FFA濃度驅動，但也由轉運蛋白的驅動，即脂肪酸轉位酶CD36和質膜脂肪酸結合蛋白（FABP pm）。在健康的正常葡萄糖耐量受試者中，超過80％的提取的脂肪酰基輔酶A會經歷快速氧化，並且只有少量的脂肪酰基輔酶A被存儲為Triglyceride。Fatty acyl-CoA 通過線粒體carnitine system運輸到線粒體中，其中carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)催化通過β-氧化途徑，是控制通量的限速步驟。malonylCoA導致FA氧化速率降低。

#葡萄糖代謝與壓力下的心臟

心肌葡萄糖的吸收是由跨質膜的葡萄糖梯度(Gradient)和質膜中葡萄糖轉運蛋白驅動。胰島素，運動和局部缺血會刺激該過程，FAs會抑制這一過程。一旦進入心肌細胞，葡萄糖就會進行糖分解，從而產生2個丙酮酸(pyruvate)，2個ATP和2個NADH分子。糖分解的限速酶是磷酸果糖激酶-1 (phosphofructokinase-1)，可被ATP，檸檬酸和降低的組織pH抑制。相反，通過運動和局部缺血激活AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 可以通過激活phosphofructokinase-2，產生果糖2,6-雙磷酸酯 (fructose2,6-bisphosphate) 來刺激糖分解通量。

於缺氧或增加工作情況下，或富含碳水化合物的膳食後，正常的心臟移從脂肪吸取移向碳水化合物利用。這種應激誘導的基質轉移是因為通過糖分解（以及丙酮酸轉化為乳酸）產生的ATP不需要氧氣。此外，1個葡萄糖分子的氧化產生31個ATP分子並消耗12個氧原子（磷/氧[P/O]比為2.58），而1個棕櫚酸酯分子(palmitate molecule)的完全氧化產生105個ATP分子並消耗46個氧原子（P/O比為2.33）。因此，從脂肪完全轉變為碳水化合物的氧化將使心肌的氧氣利用率提高12％至14％，這對於處於壓力下的心臟是有益的。對於生理和病理激發效應，使心肌轉向葡萄糖的利用，其影響因素，包括缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1) 的激活和PPARα-PGC-1α軸信號的下調。當心肌缺血時，這種從脂肪轉為為葡萄糖氧化的轉變，對心臟具有重要的臨床意義。糖尿病的心臟有顯箸的胰島素阻抗，缺氧時易遭受心肌損傷。

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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

急重症病人的復甦輸液
-生理鹽水是生理的嗎？
#teaching #fluid
正常血漿的 osmolality 287 mOsm/kg、osmolarity 308 mOsm/L。血鈉 140、血氯 102 mEq/L。正常血漿的 93% 是水（其餘是蛋白質和脂肪），因此血漿水的鈉是 150、血漿水的氯是 110 mEq/L。

「生理（0.9%）鹽水」是在 1832 年由一位英國蘇格蘭的醫生發明用來治療霍亂的，林格氏液是在 1880 年代由一位英國的醫生西德尼·林格發明用來做青蛙心臟的離體生理實驗的。

生理鹽水有一個美麗的名字：「生理」，乳酸林格氏液則有一個醜陋的名字：「敲鐘人（Ringer）的液體」。有趣的是雖然「生理鹽水」的名字有「生理」，但是乳酸林格氏液的成分（鈉、氯、鉀、鈣）卻是比生理鹽水更接近正常的血液。

生理鹽水（等張溶液）的 osmolality 287 mOsm/kg、osmolarity 308 mOsm/L。鈉、氯都是 154 mEq/L；乳酸林格氏液（低張溶液）的 osmolality 254 mOsm/kg，osmolarity 273 mOsm/L。鈉 130 mEq/L、氯 109 mEq/L。因此生理鹽水會提高血氯，乳酸林格氏液會降低血鈉。乳酸林格氏液中的乳酸是混合左旋（正常的乳酸是左旋的）和右旋乳酸，二者都在肝臟被代謝成重碳酸，因此肝衰竭的病人是使用的禁忌症。

腎小管腎絲球回饋（TGF）：當緻密斑（位於亨利氏環粗上行支與遠端腎小管交接處，與入球小動脈上的旁腎絲球器接觸）上的氯流量增加時，會經由 Na-K-2Cl 共運器 NKCC2 吸收而刺激 adenosine 及抑制腎素，adenosine 會收縮入球小動脈，降低腎素會經由降低第二型血管張力素擴張出球小動脈，因此降低了腎絲球過濾率。

理論上及觀察性研究都發現生理鹽水會經由稀釋血漿的重碳酸而造成代謝性酸中毒（二氧化碳不變，因為它只會受到呼吸的影響）。

與生理鹽水比較，隨機分配對照臨床試驗（RCT）已發表論文的統合分析（8 RCT，N = 19301）發現乳酸林格氏液能降低成人的急性腎傷害（AKI）、預防代謝性酸中毒，次群分析發現乳酸林格氏液能降低住院中非頭部外傷敗血症病人的死亡率，雖然以上的結論都是依據低品質的研究（https://link.springer.com/article/10.1186/s13613-019-0506-y）。另外有一篇依據已發表論文/會議摘要的成人、小孩 RCT 統合分析（21 RCT，N = 20213）則發現乳酸林格氏液與生理鹽水的效果是一樣的（https://www.researchgate.net/…/334587495_Cochrane_Database_…）。

有人說鈉是電解質的國王，那麼氯就是電解質的王后。就像「鐘樓怪人」一樣，乳酸林格氏液的心聲是「我知道我長得醜，被扔石頭無所謂，但讓妳害怕讓我覺得很難過」，以及「醜在美的旁邊，畸形靠近優美，醜怪藏在崇高背後，美與醜並存，光明與黑暗相共」。

下次當「怪醫黑傑克」要幫病人開刀，選擇靜脈輸液時會跟皮諾可說：「不要看它的名字，姑娘！要看它的內容和治療成績」。

心跳過快治療觀念的改變：
1. 所有治療心律不整的藥物，本身均具有引起心律不整(proarrhythmic)的潛在副作用。因此新的準則強調：同一病人，儘量不要超過使用兩種以上之抗心律不整藥物。

2. Adenosine對於規則寬波之心跳過快，可用來作為測試之治療。
3. Af/AF之治療須注意病人的心律不整出現的時間是否超過48小時；如果超過48小時，需先檢查『經由食道之心臟超音波』（TEE），確定左心房是否有血栓，先給予抗凝血劑，以預防中風。