🚩防疫措施讓小朋友不生病了?小心欠下免疫債🚩
去年起新冠肺炎在全世界肆虐,世界各國都實施程度不一的封鎖和公衛措施。台灣在今年五月以前也已經開始普遍戴口罩和勤洗手,而五月疫情爆發後的三級警戒、學校停課,我們第一線兒科診所都很有感:「小朋友真的都不生病了!腸病毒、季節性流感、呼吸道融合病毒通通不見了!」每年夏天幼兒園開學,剛入學的小朋友總是會經歷約半年大小感冒不斷的「免疫訓練期」,但是今年幼兒園開學後生病的孩子還是維持在低點,可見學校的防疫措施:社交距離、手部衛生、戴口罩、生病的孩子不能到校…等,的確能有效地阻斷疾病傳播鍊。
❓但是,當孩子們都不生病的時候,病毒真的消失了嗎?
去年冬天世界各地疫情最嚴重的時候,各國的呼吸道融合病毒(RSV)病例大幅下降、甚至幾乎沒有病例;但是當澳洲因疫情較穩定而放寬限制的時候,RSV回來了,而且比前幾年同時期流行更為嚴重、染病的孩子平均年齡也上升了(Clin Infect Dis. 2021:ciaa1906.)。最近紐西蘭首都也出現許多感染嚴重RSV的嬰幼兒,讓醫生呼籲大家重視兒童因免疫系統缺乏訓練而導致「免疫債務」的問題。https://health.tvbs.com.tw/medical/328862
為什麼會這樣呢?主要原因是許多呼吸道病毒會持續存活在人體中,就算沒有造成疾病,但也沒有消失。在適當的季節、條件之下,它們還是會在人群中傳播,而當人們有一段時間沒有接觸到這種病毒,免疫系統就忘記了,再次流行時可能會引起更嚴重的問題。以RSV為例,通常在嬰兒和免疫力弱的老年人身上會引起較嚴重的疾病,而嬰兒感染過RSV後,隨著年紀長大若再次感染,症狀會愈來愈輕微。接觸過RSV的懷孕母親也會將抗體透過胎盤傳給胎兒,也許能提供新生兒保護。所以我們可以預期,當RSV銷聲匿跡了一段時間又再度捲土重來的時候,較大的孩子也可能出現較嚴重的症狀,新生兒來自母親的抗體可能變少、而且老年人的風險也增加了。同樣的狀況可能也會出現在其它的感染症。
這次疫情讓大家了解到原來公衛措施可以非常有效的減緩傳染病散播,而這樣的經驗在疫情過了以後,也可能長久地影響未來人們的行為和政府的公衛政策。但是,嚴格的封鎖措施不可能永遠執行下去,我們(和我們的免疫系統)終究得學習面對各種病毒,這才是自然的法則、也是免疫系統的先天設計。
許多醫師已經在擔心疫情所造成的過度清潔消毒、過度乾淨的環境,會不會讓未來幾年過敏兒愈來愈多?雖然還需要更長的時間來觀察,但嬰幼兒在疫情期間沒有機會接觸多樣化的抗原,錯失了他們在免疫系統成熟的關鍵時刻,的確有可能會讓免疫系統導向過敏的方向。
所以在我們努力做好防疫的同時,也不要忘記讓孩子到戶外曬曬太陽、讓他們在草地上跑一跑、摸摸泥土樹葉、撿撿石頭,除了補充維生素D和增進體能,也可以接觸多樣化的抗原、幫助訓練免疫系統。另外回到家裡洗手洗澡換上乾淨衣物,就不需要照三餐用漂白水消毒環境了。我們不可能生活在無菌泡泡裡,如果欠下的免疫債終究得還,那分期付款可能沒那麼痛苦🤣
參考資料:Di Mattia G, Nenna R, Mancino E,et al. During the COVID‐19 pandemic where has respiratory syncytial virus gone? Pediatric Pulmonology. 2021;1‐4.
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#解讀高端 ❗ 這集真的有看沒有懂❓
沒關係,整理筆記在這裡✏️ #歡迎搭配服用
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上週,高端疫苗 #EUA 審查紀錄公布,再度引起討論,但許多專業內容,也讓民眾霧裡看花。有話邀請高端疫苗國際暨公共事務處處長 #連加恩 來到節目,透過和前台大感染科醫師 #林氏璧 對談,對四個主要的質疑,提出回應。
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|本文重點|
▎有證據確認,高端的 T 細胞反應不會引發 ADE 嗎?
▎高端疫苗能對抗變種病毒嗎?
▎高端為何沒有更多 T 細胞數據?
▎全球首用免疫橋接通過 EUA,真的可行嗎?
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連加恩:
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❓ 專家認為,目前無法確認高端是 Th1或Th2偏向的免疫反應,也就是無法確認疫苗會觸發正確的免疫反應(Th1),而不會引發 #ADE(抗體依賴免疫增強作用),讓病情變得更嚴重。我們有足夠數據嗎?
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事實上,有。這部分有點冤枉,主要是我們在 EUA 審查會議上,前面的回答太長,所以沒有時間詳述。我們也會再補資料,沒有問題。
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關注 T 細胞,除了有效性之外,也有安全性的考量。因為全世界對新興病毒並不了解,去年三月, #CEPI(流行病預防創新聯盟)就跟世界上監測疫苗安全最重要的組織 Brighton Collaboration(布萊頓合作組織),開始討論疫苗的安全規範,並做出結論:新冠疫苗必須證實「Th1」的免疫偏向。
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這是從過去許多呼吸道融合病毒所得到的經驗。法規很快因應修正,規定如果可以證實疫苗的 Th1 偏向,就可以用一個動物模型,來進入臨床試驗。我們在#小鼠 實驗證實高端疫苗是 Th1 偏向,在 #倉鼠 也得到相同結果,並且在 #恆河猴 病理解剖肺部的細節,也沒有任何 Th2 的表現──這才是 ADE 最重要的指標。
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政府規定一項動物實驗,我們做了三項,給自己更多信心。人的部分,有兩種方法看免疫偏向,我們做出了其中一種,另一種則沒有抓到最佳的實驗條件。因此,專家會議才希望我們以另一種方式再做一次。
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回過頭講,參與制定規範的研究者也曾表示,或許我們真的對 ADE 多慮了:雖然 SARS、RSV(嬰幼兒呼吸道融合病毒)、MERS 都有發生,但新冠病毒還沒有看到。如果真的有問題,應該會更早發生在去活化疫苗,例如印度的 Covaxin 或中國的科興。因為這些疫苗有很多無法中和病毒、但可能黏附的抗體,更可能走向 ADE 的機轉。
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我個人認為,或許時間久一點,大家就不會再覺得 Th1 是一個議題。
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❓高端疫苗能夠對抗 Delta 變種病毒嗎?如果對應變異株的抗體下降,能否有足夠保護力?
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在計算抗體濃度方面,我們使用了國際標準血清、國內住院者的血清,以及中研院三種,將他們作為一倍標準化之後,高端都有 1.5 到 2 的抗體量。我們也根據牛津大學六月發表的關聯指標,做了另一種系統的推估,看到高端都落在 80% 到 90% 的保護力之間。
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這是根據現有科學的推估,我們能做出最佳的預測。
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前面也提到恆河猴的實驗。數據中,由於抗體表現非常好,從去年八月開始,我們先放置了八個月,待抗體效價掉到原來的十分之一後,才開始攻毒。當時,南非株(#Beta)正開始大流行,讓嬌生、AZ、Novavax 的三期都傳出免疫力下降。 #Delta 則還沒出來。
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美國廠商那邊建議,使用南非株對恆河猴攻毒,因為他們相信使用武漢株一定能通過試驗,事實上我們心中也很掙扎。不過,攻毒後發現效果仍然很好。上呼吸道的保護力還是有下降,但從下呼吸道到肺部,經由免疫染色,是完全找不到病毒。
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❓除了生成中和抗體的「體液免疫」之外,由活化 T 細胞產生的「細胞免疫」也是關鍵。T 細胞反應也可能影響疫苗成敗,為什麼高端沒有相關數據?
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T 細胞實在有太多太複雜的作用,我們大學修免疫學的時候都曾經很痛苦。所以如果我們忽略 T 細胞的重要性,當然是犯了大忌。
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可是為什麼我們聚焦在中和抗體?我們可以看一些間接的佐證。
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以下疫苗,我們每個人幾乎都打過:白喉、A 肝、B 肝、流感、麻疹、肺炎鏈球菌、小兒麻痺、狂犬病、破傷風、水痘……,這些都是歷史上,疫苗如果可以達到中和抗體濃度,就不用做三期試驗。
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它們都建立了「保護力關聯指標」(CoP)。我們所核可使用保護力關聯指標的疫苗當中,只有兩個是透過 T 細胞免疫──一個是卡介苗,一個是帶狀皰疹。
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因此,T細胞當然有其角色,但如果它的角色強大到可以主導最後的結果,以至於我們可以忽略中和抗體的話,那我們應該會看到中和抗體和保護力的相關性是亂七八糟的,沒辦法連起來。我們將無法看到,來自這麼多不同技術平台的疫苗連在一起。
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❓中和抗體真的可以「免疫橋接」到保護力嗎?國際仍然沒有訂出免疫橋接的標準,台灣成為第一個用此方法通過 EUA 的國家?
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其實 2009 年,美國 FDA 在非洲 #馬利 開過一個會,討論怎麼樣加速核可疫苗。他們認為,只要找到一個替代指標,可以「合理、可能地」(reasonably likely)預測臨床效果,就可以上市後,再用其他方式來驗證。
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到 2013 年,#WHO 開了另一個會討論同樣議題。他們就引用了 2009 年的這些意見,放到手冊裡面,然後做成評論:「顯示美國 FDA 在特殊情況下有彈性地判斷如何定義替代指標」。
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大家覺得只要求「合理、可能地」太鬆散嗎?美國 FDA 在去年十月、今年二月、今年五月改版了三次如何取得 EUA 的企業指引,也同樣引用下去,這已經是「合理、可能地」這個詞出現第三次了。我們剛剛對高端的那些討論,大概已經可以「非常合理可能地」推估關聯性。
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事實上,接受美國政府資助的疫苗開發,確實需要交出數據,來進行關聯性指標的研究。我也從開頭就一直追蹤此事。據我們所知,美國國衛院可能已經把數據收集得差不多,但你可以想像,如果發表後,可能會讓後進者很快速地核可,影響藥廠的全球布局與商業利益。恐怕就會慢一點。
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最後時間,我想跳開科學想講一個事情:「全球第一個」本質就不好嗎?
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我們台灣是全世界第一個新生兒預防接種要打 B 型肝炎疫苗的。我問過那些前輩,當時在執行的時候多少人質疑他們:「美國都還沒開始!WHO 都還沒開始!你台灣憑什麼開始?」當時國際沒有數據,但這是我們的國病,要開始當然是從台灣。
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如果那時候沒有一群人,去突破這樣的困境、當全世界第一個,那今天很多觀眾朋友,可能就是 B 肝帶原者、可能肝癌末期、可能肝衰竭。是這個政策,讓我們免受這些苦難。
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我要回來問一個問題:如果國人相信國內專家的程度,可以讓專家經過討論、經過科學合理的推估,而做出決策,卻只因為我們是「全世界第一個」就不行,代表這邏輯是不是有點民族自信心缺乏的問題?
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如果一定要美國開始做你才能做──我告訴你,美國人到現在都還在討論要不要戴口罩耶,將近 30% 的人不想打疫苗,還有州議員去告政府。很多事情,台灣當然可以當第一個。
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整理|汪彥成、郭凡傑
設計|蔡欣佩
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